Erken puberte konusu, "Time Dergisi"nin 30 Ekim 2000 tarihli sayısında, "Erken puberte: Kızlar niçin daha hızlı büyüyorlar" sorusu ile kapak olduğundan beri, yani neredeyse çeyrek asırdır, çocuk endokrinolojisi bilim alanında olduğu kadar, aileler arasında ve medyada da güncelliğini koruyor. Aslında, tıbbi ismiyle "puberte prekoks", uzun yıllardır bilinen, daha çok 4-6 yaş arasındaki kızlarda görülen ve ergenlik durdurucu ilaç kullanımı ile nihai boyun kısa olmasının belli ölçülerde önlenebildiği ve adet görme yaşının ötelenebildiği bir konu. Son 20-25 yılda, bütün ülkelerde artan ise, esas olarak 7-9 yaş arasındaki kızlardaki "erkence puberte", "normal erken puberte" olarak isimlendirilen vakalar. Bu vakaların artışı ile obezite derecesi/hızı artışı arasında yakın bir ilişki olduğunu, en son Covid pandemisi kapanma dönemi gibi hızlı yaşam tarzı değişiklikleri döneminde daha belirgin bir artış olduğunu biliyoruz.

Bu süreçle birlikte, bir tür ÜSYE vaka sıklığının artışının kültür almadan antibiyotik başlanmasındaki artışı tetiklemesi gibi, GnRHa tedavisi kullanımını da arttığını, bu eğilimin gerisinde ise fizyolojik varyasyonların "tıbbileştirilmesi", ruhsal stres, boyun kısa kalma ihtimali gibi makul ama kanıtlanmamış varsayımların kararlara yön vermesi, tedavi ihtiyacı olan vakaların belirlenmesindeki güçlüklerin olduğunu görüyoruz. Bu eğilim, "Risk tıbbı: Korku ve Belirsizliği Tedavi Etme Arayışımız" isimli kitapta anlatılan, tıbbın yeni yönelimi ile büyük ölçüde paralellik gösteriyor.

Çoğunlukla fizyolojik bir durumu tedavi ediyoruz.

Bir grup çocuğun, ergenlik öncesi boy persentilleri hedef boylarına göre (en çok yağ dokusu artış/fazla kalorili beslenme etkili) ileri; bu çocukların kemik yaşları da ileri ve puberteleri erkene kayıyor. Bu çocukların yapısal büyüme ileriliği var ve daha sonra karşımıza yapısal erken ergenlik vakaları olarak çıkıyor. Yakın zamanda yayınlanan 170 İsrailli (60 kız), 335 Polonyalı (162 kız), 8-18 yaş arasında çocukların yıllık olarak izlemine dayalı bir araştırmada ergenlik öncesi hedef boylarına göre daha ileri persentilde (positive "height gap") olan çocukların pubertesinin daha erken olduğu ve bu çocukların daha sonra "fizyolojik catch down" yaparak hedef boy persentillerine indiği gösterildi. Benzer şekilde, Danimarka ve İsrail'den yapılan diğer çalışmalara göre, 6-12 ay ve 5-7 yaştaki büyüme paterni, puberte başlangıcı ve temposunu etkiliyor ve uzun kızlar erken, kısa kızlar geç puberteye giriyor. Dolayısıyla, hedef boy yerine, ergenliğin başladığı zamandaki boyu dikkate alıp, yanlış beklenti yaratmamak gerekiyor.

Bütün bu verileri dikkate alarak, genetik erken puberte, düşük doğum ağırlığı veya nöromotor gelişim sorunu olan vakalar dışında 7-9 yaş arasında pubertesi başlayan kızlarda "Yapısal gecikmiş puberte" kavramından esinlenerek "Yapısal erken puberte" kavramını kullanabiliriz ve bu vakalarda tedavi telaşına girmeyebiliz.

Çoğunlukla, güvenli tarafta kalmak için ve "Bir şansımız var, niye denemeyelim" bakışı ile ilaca başlıyoruz.

Ergenlik ile ergenlik öncesi arasında kesin ve açık bir sınır çizmek mümkün değil; bunun nedeni ergenlik döneminin kademeli (derece derece) olmasıdır. Bu nedenle de ilk değerlendirme ya da kesitsel bulgular ile karar vermek yerine süreci değerlendirmek, her zaman birden fazla parametreyi dikkate almak önemlidir. Yavaş ilerleyici erken ergenlik vakalardaki mekanizma bilinmiyor. Bunların pubertal bulguları var ama gonodatropik aksları aktive değil. Öte yandan, prematür adrenarş vakalarında zayıf androjenlerin aromatize olmasıyla meme gelişimi olabiliyor, ayrıca lipomasti karıştırıcı bir faktör. Meme büyüklüğü her zaman östrojen etkisini göstermiyor. Uterus bulguları, büyümede hızlanma gibi östrojen etkisini gösteren diğer bulgulara da dikkatle bakmak lazım. Yapısal erken puberte vakalarında menstürasyon zamanını tahmin etmemizi sağlayacak bir yöntem yok ve adet görür görmez büyümenin "frene basılmış gibi" duracağını varsaymak doğru değil.

GnRHa tedavisinin en çok önerildiği 7-9 yaş grubunda kemik yaşı değerlendirilmesinde, değerlendirenlere göre farklılıklar olabiliyor ve buna göre yapılan tahmini boy hesapları yanıltıcı olabiliyor. Öte yanda tahmini boy hesabının matematiksel bir modele dayalı olduğunu, ilk baştaki kesitsel değerlendirmeden daha çok izlemde tahmini erişkin boyda giderek azalma olup olmadığının dikkate alınması akılda tutulmalıdır.

Çoğunlukla ilaç kullanımının boy üzerine etkisi olmadığını gösteren çalışmaları önemsemiyoruz.

GnRHa tedavisinin esas olarak, nihai boyun ergen ergenlik sürecinden olumsuz etkilenmemesini sağlamak ve menstürasyon yaşını normal sınırlara ötelemek olmak iki amacı vardır. GnRHa tedavisinin nihai boya olumlu etkisi ile ilgili çalışmalar, büyük ölçüde 6 yaşından önce tanı alan puberte prekoks vakaları için geçerlidir; buna karşın, idiyopatik CPP'li kız çocuklarında tedavinin yetişkin boya etkisine ilişkin klinik araştırmalar, temel olarak iyi tasarlanmış randomize kontrollü çalışmaların olmaması ve bir çocuğun yetişkin boyunu hassasiyetle tahmin etme konusundaki yetersizliklerimiz nedeniyle sağlam kanıt temelinden yoksundur. Bu, özellikle ergenlik başlangıç yaşı fizyolojik ergenlik yaşına yakın olan ve günümüzde GnRHa ile tedavi edilen vakaların çoğunu oluşturan kızlar için geçerlidir. Ülkemizde çeşitli merkezlerde (Ankara Tıp, İstanbul Tıp, Ege Tıp, Hacettepe, Dr. Sami Ulus) 7-10 yaş arasındaki kızlarda GnRHa tedavisi verilen ve verilmeyen vakaların nihahi boyları arasında bir fark olmadığı gösterilmiştir. Hacettepe çalışmasında, GnRHa tedavisinin 8.3 yaşından sonra final boyu iyileştirmediği, 6.4-8.3 yaş arasında ise Evre 3 ve üzerinde pubertal gelişimi olan ve KY, TY yaşına göre 2.6 yaş ve üzeri ileri olan grupta tedavinin daha iyi boy sağladığı gösterilmiştir. Benzer şekilde bir metaanaliz çalışmasında tedavi almayan 300, GnRHa kullanan 183 kız çocuk verileri analiz edilmiş; spontan puberte ile hedef boya ulaşma ile GnRHa tedavisinin etkisi arasında bir fark bulunmamıştır.

Çok sayıda benzer veri olmasına karşın, klinik pratiğimiz ne kadar bu verilerle uyumlu konusu üzerinde hep beraber düşünmemiz gerekmektedir. Genel olarak bazı vakalar dışında GnRHa tedavisinin final boya etkisinin olmamasının temel nedenleri GnRHa tedavisinin yaptığı supresyon sonucunda östrojen ve büyüme hormonu arasındaki sinerjiyi engellememiz ve tedavi kesilince pubertal büyüme atılımı olmamasıdır. Aslında bu tedavi ile yok yere, birçok çocuğun puberte fiyzolojisini bozuyoruz ve beklediğimiz sonucu da alamıyoruz. Belki yolu/hızı değiştiriyoruz ama varacağımız yeri değiştiremiyoruz.

SGA ve/veya prematüre doğum (yakalama büyümesi yapanlar), ailesel erken puberte vakaları (ailede 10 yaşından önce menstürasyon öyküsü olanlar ya da mutasyon saptanlar), nöromotor gelişim sorunu olanlar, organik lezyon saptananlar, evlat edilinen kızlar, 6- 8.3 yaş arasında Hızlı tempolu (KY, TY yaşına göre 2.6 yıl ileride ya da meme gelişim Evre 3 ve üzerinde olan) az sayıda vakada GnRHa tedavisinin nihai boy üzerine olumlu etkisi beklenebilir. Klinik pratikte bu vakalar daha küçük bir grubu oluşturmaktadır ve zaten bu vakaları saptamak kolaydır.

Çoğunlukla kanıta dayalı olmayan endişeleri önemsiyor, yan etkileri, tedavinin yarattığı endişeleri, masrafları önemsemiyoruz.

Ülkemizden yapılan bir çalışmada, ergen ergenlik nedeniyle başvuran 209 kız değerlendirilmiş; ortalama başvuru yaşlarının 8.2 yıl olduğu, yüzde 68,5'uğunun normal puberte bulgularına sahip olduğu, sadece yüzde 2'sinde sanral puberte prekoks olduğu, en önemli kaygı konusunun boyun kısa kalma ihtimali ve psikososyal sorunlar olduğu gösterilmiş ve ailelerin ergenliğin normal başlama zamanları konusunda eğitilmesinin önemi üzerinde durulmuştur. Gerçekten de az sayıda kız çocuk dışında 10 yaş civarında adet görmenin çocuklarda anksiyeteye (kaygı bozukluğu) yol açtığını gösteren yeterli veri yoktur; gözlemler çocuklardan çok, ailelerin kaygılı olduğunu göstermektedir. 8 yaş civarında meme gelişimi başlayan kızarın büyük çoğunluğunda 2,4-3 yıl sonra adet başlamaktadır ki, bu genellikle 10 yaş sonrasında adet göreceği anlamına gelmektedir.Benzer şekilde erken ergenliğin çocuklarda aynı yaştaki akranlarına göre bilişsel ve psikolojik sorunlar yarattığı yolunda güçlü veriler yoktur ve genel olarak bu bakımlardan bir fark olmadığı görülmektedir.Erken puberte ile erişkin yaş morbiditeleri (CVS hastalık, meme ca vs) ve psiko-sosyal gidiş konusundaki veriler ciddi sınırlılıklara sahiptir ve önemli bir sorun görünmüyor demek daha doğrudur. Yakın zamanda yayınlanan geniş kapsamlı çalışmalarda menapoz yaşı ve meme kanseri ile puberte başlama zamanı arasında bir ilişki olmadığı gösterilmiştir.

Öte yandan ülkemizde, "Intercontinental Marketing Services Health" (IMS Health) veri tabanından elde edilen bilgilere göre sık kullanılan Lucrin Depot 3.75 mg kullanımının (bunların hepsi çocuk yaş grubunda kullanılmasa da), 2018'de 62.908 kutu iken, 2021'de 183377'ye ulaştığını ve bu artışın yüzde191.5 olduğunu ve sadece bu ilacın maliyetinin yıllık 320 milyon TL civarında olduğunu gösteriyor.

Sonuçlar ve öneriler

1. Sonuç olarak aşağıda maddelerde bir özetini verdiğimiz konsensusları ve kanıta dayalı önemli yazıları, uluslararası öne çıkan araştırmacıların önerilerini dikkate almalıyız.
2. Daha önce belirtilen SGA, MSS gelişim sorunu olan vs gibi vakaların dışında genel olarak 7-9 yaş arasında başlayan yapısal erken puberte vakalarında GnRHa tedavisine gerek yoktur. Tedaviden yarar görme ihtimali olan az sayıda vakanın titiz bir şekilde belirlenmesi gerekir.
3. En önemli önceliğimiz ve görevimiz gereksiz tedaviden kaçınmak olmalıdır.
4. Boy ortalamanın üzerindeyse ve kemik yaşı belirgin şekilde ileri değilse erişkin boyu muhtemelen normal olacaktır ve tedavi ile belirgin bir iyileşme olmayacaktır.
5. Psikososyal stres, ergenliğin başlamasından itibaren oluşmayabilir, ancak ortaya çıkarsa, GnRHa tedavisi bu tür stresi azaltmayabilir.
6. Ergenlik yavaş ilerleyebilir, bu nedenle adetler korkulduğu kadar erken olmayabilir. 4-6 aylık gözlem, bir çocuğun ergenliğinin hızla ilerleyip ilerlemediğini belirlemeye yardımcı olacaktır.
7. Tedavi pahalıdır ve ek olarak, diğer faktörlerin yanı sıra farmakolojik müdahale, klinik ziyaretler ve periyodik enjeksiyonların stresi vardır.
8. Birçok araştırma, 8 yaşından sonra tedavi edilen kız çocuklarında boy açısından herhangi bir fayda sağlamadığını ve hatta bazı kızlarda tedavi sonucunda boylarının negatif etkilendiği gösterilmiştir.

Prof. Dr. Şükrü Hatun
Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Bilim Dalı