Işıl Öz / T24
1952’de çocuk felci aşısını bulan Dr. Jonas Salk tarafından San Diego’da kurulan Salk Enstitüsü kapılarını T24’e açtı.
ABD’de 1952 yılından bu yana birçok farklı alanda bilimsel araştırmalarına devam eden Salk Enstitüsü’ndeki bilim insaları, kök hücre, kalp sağlığı, kısırlık, genetik yolla geçen hastalıklar ve sperm tamiri üzerine çalışıyorlar.
Organ nakli uyuşmazlıkları sorununu ortadan kaldıracak olan kök hücre üzerine çalışmalar insan sağlığı açısından önemli bir umut vaat ediyor. Bilim insanları, göbek bağından alınan kök hücreye istenilen komutun verilmesi halinde, bu hücrenin başka herhangi bir organ hücresine dönüştürülebileceğini söylüyor.
Salk Enstitüsü’nde 50 laboratuvar ve 13 destek biriminde yaklaşık 700'e yakın bilim insanı çalışıyor. Salk Enstitüsü gerek bilimsel buluş ve araştırmaları, gerekse yayınları sonucu sadece San Diego’da değil, dünya genelinde saygı değer bir enstitü olma özelliği taşıyor.
İlk olarak, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi mezunu, 2000’den beri Salk Enstitüsü’nde araştırmacı ve laboratuvar müdürü olarak bulunan Ilir Dubova ile görüşme şansımız oldu.
“Nasıl?” diye sorduğumuzda verdiği yanıt şöyle:
“Prof. Belmonte, kendi uzmanlığımız dışında olan konulara da yaklaşalım, uzman getirelim, altı ay-bir yıl içerisinde daha ileri araştırmalar için ümit veren sonuçlar ortaya çıkarsa devam edelim niteliğinde çalışıyor.”
Mini-böbrek yayınınız da böyle bir çalışma sonucunda mı ortaya çıktı?
Evet, Prof. Belmonte’nin uzmanlık alanı böbrek değil aslında, sol-sağ asımetri, uzuv gelişimi, yani temel biyoloji üzerine çalışıyor. Embriyonik dönemde, kol, bacak gibi uzuvlar nasıl gelişiyor, iç organlar ne zaman ve nasıl doğum sonrasındaki konumlarını alıyorlar gibi. Embriyo ilk gelişmeye başladığında herşey simetrik, zaman içinde işler değişiyor. İşte o noktadan başlayarak neler olduğunu anlamaya çalışmaktı bizim işimiz. Daha sonra 2000’li yılların ilk yarısında embriyonik kök hücre ile ilgili çalışmalara başlandı. Kök hücrenin de belli limitleri olduğu zaten bilinen birşey, teknolojik yetersizlik de o limitleri zorlamamıza engel olduğudan, daha sonra embriyonik kök hücrenin yanında IPSC (induced pluripotent stem cell) dediğimiz bir başka kök hücre tipi de çalışmalarda kullanılmaya başlandı.
Kök hücre nedir?
Bilmeyenler olacaktır, kök hücre nedir?
Temelde her türlü hücreye dönüşme potansiyeli olan hücreye kök hücre diyoruz.
Her organın kendine has kök hücreleri var mı?
Evet, var.
Göbek bağı kanından alınan kök hücre diğerlerinden ayrılıyor mu?
Göbek bağı kanından alınan en faydalı olan çünkü hücrenin ne kadar erken dönemine inebilirseniz onu manipüle etme şansınız o kadar yüksek. Çok basitçe tanımlamak gerekirse, ilk hücre o, o hücreden sonra diğer hücreler oluşmaya başlıyor.
‘Organ naklindeki sıkıntılar ortadan kalkacak’
O hücre diğer organlarda çalışıyor yani…
Tabii çalışıyor, ancak o hücreye çalışma komutu verilirse çalışıyor. İnsan vücudundaki her dokuda ve organda olan bu kök hücreleri embriyonik dönemdeki düzeylerine geri götürüp, o noktada mesela karaciğer hücresi olmasını sağlayabilecek tekniğe sahibiz.
Bu durumun en önemli faydası, ileride bize kişiye özel ilaç geliştirmek şansı vermesi. Diyelim ki böbrek rahatsızlığınız var, konvansiyonel tedavi yöntemleri artık size fayda sağlayamıyor, böbrek transplantasyonuna (böbrek nakli) ihtiyacınız var. O noktada birçok sorunla karşılaşacaksınız. Farklı sebeplerden dolayı toplumun organ bağışına fazla ilgi göstermemesi, bürokrasi, doku tipi farklılıklarından dolayı uygun donör bulmanın zorluğu...
Peki biz o organı size özel üretebilirsek? Sizin bağışıklık siteminiz vücut dışından gelen her türlü yabancı maddeyi tanımak ve gerekirse ona karşı savaşmakla görevli. Organ transplantasyonlarındaki en büyük problemlerden biri vücudun yabancı organı reddetmesi (greft-versus-host). Fakat eğer size “takılan” organ yine sizden gelen kök hücreler aracılığıyla üretilmiş ise, vücut zaten kendine ait olan dokuyu kolayca tanıyacak ve normal işlev görmesine izin verecektir. Örneğin IPSC dediğimiz kök hücre tipi bu konuda bize en büyük umudu veren hücre tiplerinden biri.
Çok basitçe söylemek gerekirse, saç kökünüzden ya da çok küçük bir parça derinizden elde edilecek bu hücre tipi, tamamıyla sizin genetik yapınızı taşıyan organ parçasının üretiminde kullanılabilecektir. Eğer organ rahatsızlığınız genetik sebeplerden dolayı ise, o genetik bozukluğun da yeni organ parçasının üretimi öncesinde düzeltilmesi mümkün. Yeni organın tamamen size ait genetik materyalden fakat sadece daha önceden hastalığa sebep olan bölümünün düzeltilmiş halde üretilmesi de olasılık dahilinde.
Kök hücre bugün neden kullanılamıyor?
Şu an için bu yöntemi uygulamak mümkün mü?
Hayır değil, çünkü ürettiğiniz dokuyu oluşturan hücrelerin olası hatalı genetik materyalden yüzde yüz temizlenmiş olması lazım. Kök hücreyi alıp yeniden programlamayı dışardan kimyasallarla, elektroprözle yapabilirsiniz, ancak şu an için hiçbir şeyin yüzde yüz yolunda gitme garantisi yok. Bazen kimi hücreler dönüştürülmek istenen dokudan ziyade başka doku tiplerine dönüşüyor. Eğer o istenmeyen hücreleri programlama sırasında fark edemeyip hastaya transplante ederseniz, birkaç ay içerisinde teratoma denilen bir kanser tipi ortaya çıkabiliyor. Şu an için en büyük problem hasta güvenliği. Teknoloji elimizdeki dokunun yüzde yüz saflığını sağlayacak düzeye gelmedikçe elde ettiğimiz sonuçların hiçbirinin tedavi aşamasında kullanılması mümkün değil.
Yeni açıkladığınız böbrek çalışması da buna dahil mi?
Dahil. O çalışmamızda tek tip hücreden oluşan doku yerine, böbreğin fonksiyon görebileceğini düşündüğümüz birden fazla hücre tipinden oluşan bir bölümünün oluşmasını sağladık. Şu anki bilgiyle, birçok laboratuvarda sınırlı sayıda tek tip hücreden oluşan doku parçası üretilebiliyor. Ancak bizim elde ettiğimiz doku diğerlerinden çok daha komplike. Bu yeni geliştirdiğimiz tekniğin ileride böbrek hastalıklarının tedavisinde büyük yardımı olacağını tahmin ediyoruz.
Peki, daha ileri gidilememesinin nedeni ne?
Ürettiğiniz dokunun vücudun her yerinden sinyal alması lazım. İnsan vücudu çok karışık bir organizma, hücre sadece belirli bir yerden sinyal almıyor. Hücreler kendi aralarında da konuşuyorlar. Onun dışında hormonlar gibi kan yolu ile gelen sinyaller var. Diğer dokularla sürekli haberleşme söz konusu. Bu sinyallere bağlı olarak vücut bazı genleri çalıştırmaya başlıyor ya da bazı genlerin çalışmasını durduruyor. Bunu siz sadece bir petri tabağında (hücre kültürlerinin yetiştirildiği camdan yapılmış yayvan yuvarlak kap) yapmaya çalıştığınız zaman hangi sinyallerin gerekli olduğunu tam olarak bilemeden şansınızı deniyorsunuz. Eldeki bilgiler halen kısıtlı. Deneme-yanılma yöntemi en çok başvurduğumuz yöntemlerden biri. Bu kimyasalı eklesek nasıl olur, ya da bu geni çalıştıralım veya susturalım gibi yöntemlerle sonuç almaya çalışıyoruz.
Bir öngörü var mı, şu kadar yılda sonuç alınır gibi?
Kanunen herhangi bir ilacın, buna gen terapisi de dahil, çalışılmaya başlandığı günden itibaren insanın tedavisinde kullanımına onay alabilmek için gereken zaman minimum on, oniki yıl tutmakta. Bu çok uzun süren bir süreç, fakat sözkonusu ilaç ya da tedavi tipinin kabul edilebilir düzeyde güvenli olduğunu ispatlamak şart.
Yavaşlığın nedeni ne?
En önemli neden para, Salk Enstitüsü’nde de dahil olmak üzere maaşlar düşük. Genelde bilim adamları üç, dört yıl bir konuda çalışıp, mümkün olan en kısa sürede bilimsel makalelerini yayınlayıp kendi laboratuvarlarını açmak üzere plan yapıyorlar. İlaç endüstrisine ya da bioteknoloji şirketlerine geçmek isteyen de çok var. Bir tedavi tipini sıfırdan sonuca ulaştırmanın on-on iki yıl tutacağını varsayarsak, en büyük problemlerden biri ekipteki araştırmacıların sürekli değişmek zorunda kalması.
“ABD’de de işler böyle ise diğer ülkeler ne yapsın?” diye soranlar olacaktır…
Doğru, ucu belirsiz bir iş için kimseyi on yıl laboratuvarda kalmaya zorlayamazsınız. Türkiye’ye değinmeyeceğim dahi. Maalesef Türkiye’de bilime ayrılan bütçe diğer gelişmiş ülkelere nazaran inanılmaz derecede düşük. Bir süre öncesine kadar bilime ayrılan para Amerika’da da ekonomik sebeplerden dolayı kısılmıştı. Ayrıca bazı hücre tiplerinin kullanımı bizce hiç de mantıklı olmayan bazı sebeplerden dolayı yasaklanmıştı. Tabii burada yasaklıyken Avrupa’nın çalışmaya devam ettiğini belirteyim. Neyseki yakın zamanda sınırlandırmalar büyük düzeyde kaldırıldı.
‘Bir hapla kalbi iyileştirebilmek, nihai amaçlarımızdan bir tanesi’
Dubova’dan bilgileri alırken, bir yandan da laboratuvarı gezdik. Dubova, Belmonte Laboratuvarı bünyesinde çalışan bilim insanları ile tanışmamızı ve onların çalışmaları hakkında bilgi edinmemizi de sağladı.
Kalbini yenileyebilen balık
Dr. Aguirre’nin anlattıkları sonrası, ufacık bir balığın rejenerasyon hakkında neler öğreteceğini düşünüp şaşırabilirsiniz.
Dr. Aguirre ilk olarak, kalp hastalıklarının batı dünyasında ölüm nedenlerinde ilk sırada olduğuna, şu an dünya genelinde de aynı durumun gözlenmeye başlandığına değindi. Nüfus yaşlandıkça, beslenme alışkanlığı değiştikçe, özellikle aşırı yağlı yiyeceklerin tüketimi sonucu kalp rahatsızlıklarının arttığının ve kalp kaynaklı ölümlerin kanserden daha çok rastlandığının altını çizdi.
Yaklaşık on yıl önce kalbin rejenerasyonunun mümkün olduğunun teşhis edildiğini söyleyen Dr. Aguirre, bu teşhisin, evrimsel anlamda insana yakın olan balıklar üzerinde çalışarak başlandığını belirtti ve ekledi:
“Kalbi hasarlı balığın otuz gün içerisinde kendi kendini tamamıyla yenilediği görüldü, balığın yenilenen kalbini gözlemlemek çok önemliydi. Kalp gibi bir organın rejenarasyonunun mümkün olduğunu kimse düşünmüyordu. Kimi hayvanlarda parmak gibi bazı organların yenilendiğini biliyorduk. Araştırmacılar bu zebra balığının üzerine yoğunlaştılar. Bizim de içinde olduğumuz araştırmacılar zebra balığının moleküler mekanizması üzerine yoğunlaştılar. Zebra balığının yetişkinken de ana hücrenin içindeki bilgiyi muhafaza ettiğini gördük. Yani, kalbin oluşması için gerekli olan bilgiyi geri çağırıyor. Memeliler bunu yapma yetisine sahip değiller. Vücudumuzdaki bütün hücreler kaybedilen dokunun nasıl geri getirileceğine dair bilgiye sahipler ama onu aktive eden bir mekanizma yok.”
Memelilerin yapamamasının sebebi ne?
Memelilerin moleküler yollarının tıkalı olması ana sebep. Vücudumuzun kendini koruma mekanizması yüzünden, (kanser örneğinde olduğu gibi) ve bilmediğimiz başka sebeplerden şu an insan vücudu için mümkün olan bir durum değil bu. Bir yerimizi kestiğimizde kaybettiğimiz dokunun tekrar yerine gelme bilgisi hücrelerimizde var yalnız. Hücrelerimiz kalbi nasıl yapacağına dair bilgiye sahip ama hasarlı bölgede bir şey yapamıyorlar.
Birkaç sene önce laboratuvara geldiğimde bu zebra balığının bana birşeyler öğretebileceğini düşündüm. Hücrelerdeki bu kapasiteyi nasıl aktıve edebiliriz üzerine düşünmeye başladım. Çalışmalarımız sonrası birkaç molekül tespit ettik, araştırmalarımızda zebra balığının hücre rejenerasyonu sırasında elimine ettiği bazı molekülleri saptadık. Memelilerde aynı durum söz konusu değildi. Onun dışında mekanizma, hücre gelişimi aynı. Fareler üzerinde yaptığımız deneylerde gördük ki, enfekte ettiğimiz hasarlı kalpler bu molekülleri dışarda bırakmamız sonucu rejenere oldular. Elimizdeki teknoloji bu uygulamayı insan üzerinde yapmak için yetersiz. Ama o noktaya yakınız ve bununla alakalı bulgular kalp hastalığı tedavisinde çok önemli gelişmelere yol açabilir. Herşey yolunda giderse birkaç yıl içinde sonuç almayı umuyoruz ve bu uygulama ameliyatları da minimale indirebilir. Göğüs kafesini açma gibi uygulamalar tarihe karışabilir. Bir hapla kalbi iyileştirebilmek bizim nihayi amaçlarımızdan bir tanesi.
Kısırlık ve yumurta gelişimi çalışmaları
Laboratuvarda çalışmalarını izlediğimiz bir diğer isim ise Dr. Pradeep Reddy, Hindistan doğumlu ve infertilite (kısırlık), yumurta gelişimi (reprogramming) üzerine çalışıyor. Kısırlığın sebepleri arasında yumurtanın yeterince büyümemesi, anne adayının yumurtayı kaybetmesi, yumurtanın döllenmeyi gerçekleştirecek durumda olmaması üzerine fareler üzerinde deneyler yaptıklarını öğrendik. Dr. Reddy, her geçen yıl dünyadaki kısırlık oranının arttığını, kendilerinin ise bu laboratuvarda sorunlu yumurtaları manipüle ederek embriyoya dönüşmelerini sağlamaya çalıştıklarını söyledi.
‘Binlerce kadın, istedikleri yaşta sağlıklı çocuk doğurabilecek’
Dr. Alejandro Ocampo ise İspanya’dan gelmiş ve ana konu olarak, mitokondri fonksiyon bozukluğuna bağlı, anneden genetik yolla geçen hastalıkların önlenmesi ve tedavisi üzerine yoğunlaşmış. Hücrenin enerji kaynağı üzerinde ise Dr. Reddy ile ortak çalışıyor. Ocampo’nun verdiği bilgi şöyle:
“Anne adayı yaşlandıkça yumurta yorgun olabiliyor, döllenmek için gerekli enerjiyi üretemiyor, kadınlar yaşlandıkça çocuk sahibi olma şanslarının azalma nedenlerinden bir tanesi mitokondri yetersizliği ve biz mitokondrinin tekrar işlev hale gelmesi üzerine çalışıyoruz.”
Mitokondri nedir?
Mitokondri, hücrenin enerji kaynağıdır diyebiliriz.
Mitokondrinin işlevini yerine getirememesi sonucu neler olabilir?
Beyin, kalp ve kasta yaşanan sorunlar ortaya çıkabilir. Mitokondriler kalıtımsal olarak bebeğe annesinden geçer. Bizim stratejimiz ise iki tarafı da manipüle edip anneden geçen hastalığın önlenmesini sağlamak üzerine kurulu. Nükleer transfer bir yöntem ve konu üzerine “three parent kid” (üç ebeveynli çocuk) uygulaması basında da çokça yer aldı. İlk olarak İngiltere’de onaylanan anne, baba ve bir üçüncü kişiden gelen DNA ile bebek oluşturması projesi ilgi çekmişti. Şimdiye kadar sadece laboratuvarda insan hücrelerinde test edilen bu yöntem hala eleştiriliyor. Güvenli bulunmuyor. Bizim yöntemimizde ise bir üçüncü DNA yok, anne ve baba üzerinde çalışarak hastalığın bebeğe transferini önlemeye çalışıyoruz. Eğer sonuç alabilirsek binlerce kadın, hastalığını transfer etmeden ve istedikleri yaşta sağlıklı çocuk doğurma seçeneğine sahip olabilecek.
‘Görüntü olarak benzemese de işlevsel olarak benzer böbrek yetiştirmek mümkün’
Dr. Yun Xia ise, böbrekte fonksiyonunu kaybetmiş dokunun kök hücre yardımıyla yenilenmesi yöntemini geliştiren isim. Yun Xia, Çin asıllı Singapurlu. Bu dokuyu oluştururken insan embriyonik kök hücrelerinden ve derisinden elde edilen kök hücrelerinden yararlandıklarını söyledi ve ekledi:
“Büyüme faktörleri ve bazı diğer moleküllerin yardımıyla dört gün içinde kök hücreleri, böbrek ön hücrelerine dönüştü. Daha sonra kök hücrelerini fare embriyosundan alınan böbrek hücreleri ile birlikte aynı ortamda yetiştirmeyi denedik. Sonuçta fare hücrelerinin insan hücrelerine gerekli desteği verebildikleri ve 3 boyutlu mini-böbrek dokusunun oluşumuna katkıda bulunabildikleri ortaya çıktı. Ellimizdeki formülü polikistik böbrek hastalığı taşıyan hastadan alınmış hücrelerde denedik ve benzeri olumlu sonuçlarla karşılaştık.”
Bir sonraki adım ne?
Şu an için gen terapisini polikistik böbrek hastalığında uygulayamıyoruz ama elde edilen sonuçlardan yararlanılarak ilaç tedavisinin ileride mümkün olabileceğini düşünüyoruz.
Aynı yöntem ile kalp ve beyin rejenerasyonu mümkün mü?
İnanıyorum ki bu da mümkün olacak. Kalp ve beyin konusunda çalışmıyorum ama herhangi bir sonuç alınırsa bu hızlı olacaktır. Böbrek ile ilgili çalışmamız duyulduktan, makalem yayımlandıktan bir-iki hafta sonra başka bilim insanları tarafından iki makale daha yayımlandı. Bu bir başlangıç, çok problem var ama iki veya üç yıl içerisinde sonuç alınacağını düşünüyorum. Görüntü olarak benzemese de işlevsel olarak benzer böbrek yetiştirmek mümkün.
Çalışmanızda etik dışı herhangi bir durum var mı?
Hayır yok ama Jun’un uzmanlığı bu konuda epey tartışma götürüyor.
Hücre dönüşümünde etik tartışması
Dr Xia’nın bahsettiği isim Dr. Jun Wu. Dr Wu, sperm tamiri (reprogramming) üzerinde çalışıyor yani bir hücrenin herhangi başka hücreye dönüşebilecek özellikleri üzerinde. Dr. Wu’dan 227 hücre tipi olduğunu ve birçok çalışmada bu hücrelerin dönüştürülüp tedavi yöntemleri arandığını öğrendik. Kendi çalışmasını ise şöyle anlattı:
“Ben hücrelerin dönüşüm özelliklerini nasıl kazandıklarını anlamaya çalışıyorum. Fare üzerindeki çalışmaların ortaya çıkarttığı sonuçlara göre, bir insana ait deri hücresini alıp, onu embriyonik duruma geri programlamak ve bir insan embriyosuna eklemenin mümkün göründüğü zaten biliniyor. Biz Preimplantasyon Genetik Tarama (PGS, Preimplantatıon Genetic Screening) işlemi yapıyoruz. Embriyolarda herhangi bir anormallik gözlemleniyorsa onu tespit ediyor, transfer edilecek en iyi embriyoyu seçerek gebelik oranını arttırıyor, dondurulacak ya da elenecek olan embriyoya karar veriyoruz.”
Sağlık dışında, bebeğin göz rengini belirlemek için de bu yöntemi kullanmak isteyen ebeveynler çıkacaktır…
Doğru, istenirse yapılır, ama bizler ancak riskli embriyoları tanımlamak için PGD tekniklerini kullanıyoruz. Öyle ki taramalar sonucunda sağlıklı bebeklerinin olamayacağını söylediğiniz bazı ailelerin, ‘Tanrı böyle istedi’ deyip bebeğin doğması için ısrar ettikleri de görülmüştür. İşimiz zor biliyoruz ama tarih de gösteriyor ki zamanla hep daha iyi sonuçlar elde edilmiş.
Son yirmi yılda bilim dünyasının epey yol katettiğini söyleyebilir misiniz?
Elbette, düşünün ki yıllar önce tüp bebek yardımı ile bebek sahibi olmak ürkütücü veya inanılmaz geliyordu. Şimdilerde birçok ebeveynin başvurduğu bir yöntem olarak karşımıza çıkıyor. Toplumun bir kesimi, bilimsel yeni buluşlara önce tepkisel yaklaşıyor, ancak daha sonra ortaya çıkan buluşun işlevini görünce kabul ediyor. Biz bilim insanları insan hayatını daha kaliteli hale getirmenin yollarını ararken din ve devletin kapısına çarpabiliyor, ütopik yanılsamalarla eleştirilebiliyoruz ama zamanla, adım adım gerçekler görülüyor neyse ki.
‘Bilim insanları, Frankenstein bebekler üretmek için değil, daha sağlıklı nasıl yaşanılır diye laboratuvarlardalar’
Okuduğunuz üzere, beş ayrı bilim insanı ve araştırmacı Ilir Dubova ile üç saat boyunca gerek enstitüden, gerekse özel çalışmalarından konuştuk. Son olarak, “Bilim ile uğraşmak ne kadar kolay?” sorusuna verdikleri ortak yanıtı şöyle toparlayabiliriz:
“Bilim ile uğraşmak kolay bir iş değil. Hayatınızın laboratuvarda geçmesine, az paraya ve zorlu koşullara hazır olmanız şart. Hayatınızı bilime adamanız lazım, hayatınız boyunca eğitimdesiniz. Öğrenmeye adanmışlık söz konusu. Kısa süreli dahi olsa da bilim dünyasından uzakta kalmanız demek, her geçen gün gelişen yeni teknik ve yöntemlerden uzakta kalmanıza yol açacak ve oyun dışı kalmanıza neden olacaktır. Her daim çalışmalı ve kendinizi geliştirmelisiniz.
Bilim ile uğraşmanın güzel tarafı, merakınızı bizzat kendinizin giderme şansınız olması ve aynı zamanda dedektif oyunu gibi aşama aşama sonuca ulaşmanın heyecanı ile günlerinizi, aylarınızı laboratuvarda geçirebilmeniz. Heyecan duymadan yapılacak bir iş değil bu. İnsanlara faydalı olacağını düşündüğünüz çalışmalarınızdan sonuç aldığınızda yaşadığınız haz da tarifsiz tabii ki. Roller Coaster’a benzetebiliriz bu işi. Çok zaman aşağıdasınız, düşe kalka hareket edersiniz, ama birden eşsiz bir deneyim ile kendinizi en tepede görebilirsiniz. Özellikle vurgulamak isteriz ki: Toplumun eğitilmesi şart. Bilim insanları, Frankenstein bebekler üretmek için değil, daha sağlıklı nasıl yaşanılır diye laboratuvarlardalar.”